矮小症病因众多，基因检测助力诊断，知其所以然才能更好治疗

上一篇提到过，侏儒症的致病原因很多，基因突变在其中起着重要作用。由于侏儒症的发病种类繁多，遗传异质性高，表现相似不易区分，给临床诊断带来很大困难。随着基因组学的快速发展，基因检测的发展，已成为诊断侏儒症的重要手段。

如果孩子的身高低于同年龄、性别、地域儿童正常平均身高2个标准差（<-2SD），则应考虑有遗传性矮小症的可能，排除营养、疾病等非遗传因素。从郭鹏鹏的例子中，我们也可以看出，只有诊断出侏儒症的病因，了解病因，才能为患者的治疗和预后提供更好的帮助。

著名足球明星梅西在11岁时被诊断出患有生长激素缺乏症（又称侏儒症）。得益于及时的生长激素治疗，梅西的身高长到了170cm。

1. 常见的遗传性侏儒症疾病

01 内分泌疾病

下丘脑-垂体-生长激素-胰岛素样生长因子（IGF）-1轴和生长板是调控生长的重要因素。胚胎发育过程中与下丘脑-垂体发育相关的基因突变通常会导致多种垂体激素的缺乏。下丘脑-垂体信号异常会影响生长激素的合成和释放，靶组织受体的缺陷会导致生长激素和IGF-1功能异常，这两者都会导致身材矮小。其中，生长激素缺乏是儿童身材矮小最常见的原因。

生长激素缺乏

生长激素缺乏症（GHD）是由于垂体前叶合成和分泌生长激素（GH）部分或全部缺乏，或由于结构异常、受体缺陷等引起的生长发育障碍，可从新生儿期一直发生至成年期。本病可发生于儿童期的任何时间。国外报道，儿童期GHD的发病率为1/4000~1/10000，在3%~30%的患者中，GHD具有家族性。GHD的病因分为先天性（遗传和/或与畸形有关）或获得性（由于肿瘤、身体外伤、炎症、脑感染或放射治疗引起）。

GHD 可表现为单独生长激素缺乏症 (IGHD) 或多种垂体激素缺乏症 (MPHD)：

IGHD 是最常见的先天性垂体功能低下症，可分为 IA、IB、II、III 等多种类型。通常 IGHD 是由编码 GH 的 GH1 基因和编码 GHRH 受体的 GHRHR 基因突变引起的，但也有可能是由影响体细胞全能性的垂体发育转录因子突变引起的（涉及 HESX1、SOX3、OTX2、PROP1 或基因）。在后一种情况下，IGHD 可能发展为 MPHD，进展风险取决于病因。下丘脑-垂体区域异常的儿童风险最高。

MPHD 被定义为存在两种或两种以上垂体激素缺乏症，可以是综合征型或非综合征型。综合征型 MPHD 是指存在垂体激素缺乏症和其他系统性异常，这些异常具有共同的胚胎起源。例如眼睛、中线结构或前脑。目前，对 MPHD 相关基因的研究不断增加。研究发现，50% 的家族性 MPHD 患者是由 PROP1 基因突变引起的。PROP1 是第二常见的基因（约 25%）；但大多数患者的基因缺陷仍未确定。

生长激素缺乏症的病因

基于基因型的先天性垂体功能低下的 MRI 表现

a IGHD 或 MPHD；b 各种 MRI 垂体异常，包括正常垂体柄、异位垂体后叶和 CNS 异常；c 垂体前叶具有各种时间模式，范围从增生到发育不全。CNS 中枢神经系统。

02 骨骼发育障碍

骨骼发育不良是骨骼生长异常的疾病，主要包括软骨和骨的生长、形态和完整性的异常，其发病与遗传因素、染色体水平异常、物理机械因素、药物因素、先天性病毒感染及血管等多种因素有关，其症状通常为身材矮小、脊柱畸形、步态不稳、头部变形、关节活动受限等，其中最常见的有成骨不全症、软骨发育不良、肢端骨骼发育不良等。

成骨不全症

成骨不全症（OI）又称脆骨病或“瓷娃娃”病，是最常见的单基因遗传性骨病，此外还伴有蓝巩膜、耳聋等临床症状，又称脆骨-蓝巩膜-耳聋。病变常同时累及眼、耳、皮肤、牙齿等其他结缔组织，常表现为多发骨折、蓝巩膜、牙齿发育不良、头面部畸形、听力丧失、关节松弛、皮肤异常等。多数为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传，很少为X连锁遗传。国外活产儿OI的发病率为1/10,000至1/20,000，而我国发病率为4/10,000。

成骨不全症（OI）是一种以骨质脆性增加、胶原代谢紊乱为特征的全身性结缔组织疾病。目前已报道21个OI致病基因，其中编码I型胶原α1链和α2链的基因或突变是OI最常见的病因，主要原因是常染色体显性遗传。I型胶原是骨有机质中最丰富的成分，基因突变导致I型胶原代谢异常，造成骨皮质变薄，骨小梁变细，骨小梁不规则，骨结构呈网格状，或呈鱼鳞状，导致骨密度明显下降，骨微结构受损，骨生物力学性能异常，最终造成反复骨折和进行性骨骼畸形。

03 性发育异常

性发育障碍（DSD）是一组因染色体畸变或单基因突变导致性别决定和性别分化异常的罕见疾病，多数与基因突变有关，患者的染色体核型与性腺表型有关和（或）与性腺解剖结构不一致。患者常因出生后外生殖器发育不清、青春期后第二性征缺失、乳房发育不全、原发性闭经、身材矮小等就诊。

综合症

特纳综合征（TS）又称先天性卵巢发育不全综合征，是最常见的性发育异常之一，在活产女婴中发病率约为1/4000至1/2500。其中一条X染色体完整，而另一条性染色体缺失或结构异常，也可出现多条嵌合体形式。该综合征的临床特征各异，包括身材矮小、性腺发育不全，还有一些特殊的体格特征，如蹼颈、盾形胸、肘外翻等，常伴有心血管畸形，并且更容易患自身免疫性疾病。大多数TS患者通常在儿童期或青少年期因身材矮小和青春期发育延迟而确诊。

该综合征的发生与X染色体的数目和结构异常，以及位于性染色体上的基因突变有关。该综合征的生长障碍主要归因于位于X染色体短臂上的SHOX基因单倍体不足。SHOX是逃避X染色体失活机制的基因之一，因此SHOX基因的表达不受随机的X失活的影响。SHOX基因缺失或突变通常导致身材矮小，伴有脊柱侧凸、小颌畸形、高...SHOX基因的表达产物还会影响NPPB、FGFR3、SOX5、SOX6等基因的表达。TIMP1和TIMP3基因与TS患者二尖瓣和主动脉扩张风险增加有关。

此外，研究还发现，该病的发病与其他逃避X失活的基因有关，如RPS4X、JPX、KDM5C等基因，以及DNA甲基化、蛋白质-蛋白质相互作用和RNA表达等。

综合征表型和可能的发病机制

2. 遗传性侏儒症中需要特殊检测技术才能诊断的常见疾病

01-综合症（SRS）

SRS是一种临床少见的异质性疾病，以宫内及出生后生长迟缓为主要表现，全球SRS发病率估计为1/3万～1/3万，其中30%～60%的病例由11p15染色体低甲基化引起，5%～10%的病例发现存在7号染色体上的母系单亲二体性（UPD），另外7号染色​​体上某些基因的易位、重复或臂间倒位也可导致SRS的发生，部分患者病因不明。

典型临床表型

SRS 患者的临床表现

SRS 临床标准：- 临床评分系统

如果满足以上6项中的4项或以上，则应考虑SRS的临床诊断。 如果分子诊断检测结果为阴性，排除常见的鉴别诊断，前额突出和头部较大必须满足4项中才可以考虑SRS的诊断。

检测技术

02普拉蒂埃-威利/天使综合症（PWS/AS）

普拉德-威利综合征（PWS）是由来自父亲的15号染色体印记基因区存在基因缺陷所致。患有这种综合征的婴儿出生时皮肤苍白，肌肉张力低下。因为吸吮困难，患有这种疾病的婴儿在一岁之前比正常婴儿瘦弱。两岁以后，肌肉张力低下的情况有所改善，但这种疾病的典型症状开始出现——拼命进食，吃不饱，并且情绪不稳定。虽然患有这种综合征的儿童语言能力正常，但实际智力低于常人。除了注意饮食外，由于大多数PWS患者的GH分泌不足，建议进行GH和性激素治疗，以改善身体组成和正常的性腺发育。

接受 GH 治疗的 PWS 患者（左二）与未接受 GH 治疗的 PWS 患者的比较

1965年，英国儿科医生哈利发现三个孩子有相似的智力障碍，癫痫发作、共济失调、面带微笑且易笑、语言障碍和面部畸形。这些孩子患有安吉拉综合征（ ，AS），又称“快乐木偶综合征”，是一种由15q11-13染色体区域上编码泛素蛋白连接酶E3的UBE3A基因缺失或表达异常引起的神经系统遗传病。AS的发病率约为1/50,000至1/24,000，以发育迟缓、智力低下、语言障碍、共济失调、癫痫发作、快乐表情等为主要特征。AS的遗传原因包括：1.母系15q11-13区域新发缺失（70 %）；2.父亲的单亲二体性（3%-7%）；3.印迹障碍（2-4%）；4.UBE3A母系基因缺陷（10%）。

强直性脊柱炎的临床特征

检测技术

MS-MLPA 分析可以检测与 PWS 和 AS 有关的 15q11-13 区域的缺失、重复、UPD 和甲基化状态。＞99% 的 PWS 患者和~80% 的 AS 患者可以通过这种方法诊断。

3. 为什么要进行矮小症基因检测？

临床上对矮小症强调“早发现、早诊断、早治疗”，年龄越小，孩子骨骺软骨层增生分化越活跃，孩子的生长空间和潜力就越大，孩子对治疗的敏感性就越高。1-12岁是侏儒症干预的黄金时期。虽然大多数侏儒症患者可以通过生长激素治疗来提高身高，但并不是所有的侏儒症患者都可以或适合生长激素治疗，例如，生长激素受体（GHR）缺陷者对rhGH治疗反应不佳；生长板相关基因异常导致的侏儒症，用rhGH治疗很难取得良好效果；布卢姆综合征等活动性肿瘤禁用rhGH治疗。

迄今为止，已发现超过1500个基因严重影响儿童的生长发育，随着二代测序特别是全基因组测序技术的临床应用，新的致病基因不断被发现，与遗传性侏儒症相关的疾病谱和突变谱也不断扩大。通过基因检测明确侏儒症的病因后，可以预测和管理治疗的副作用，提高临床治疗的针对性和安全性。一些遗传性疾病还可能同时引起其他身体异常，如神经系统异常、性发育异常等。根据检测结果，临床医生可以更有针对性地帮助患者筛查隐藏的疾病风险。此外，侏儒症的基因诊断结果还可以指导患者及家属在出生时提前诊断胎儿基因，实现优生优育。

简历 WE-

威尔翰致力于利用NGS技术为单基因遗传病精准医疗领域提供整体解决方案，实现单基因遗传病的精准诊断和治疗。结合资源优势、多样化的测序平台、强大的生物信息学分析和基因分析平台，致力于为单基因遗传病精准医疗领域提供整体解决方案，实现单基因遗传病的精准诊断和治疗。威尔翰针对遗传性侏儒症患者制定了多种完整的解决方案，包括导致生长发育异常的各种遗传病，如-综合征、-Willi综合征/综合征等。

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